Strukturalna blokada kinazy CSF1R w guzie wielkokomórkowym Tenosynovial AD 4

Zmniejszenie liczby limfocytów zostało wykluczone jako efekt toksyczny ograniczający dawkę zgodnie z kolejną zmianą protokołu. Wśród 41 pacjentów 5 (12%) miało łącznie osiem działań niepożądanych ograniczających dawkę, w tym pacjent w kohorcie 2 (zwiększony międzynarodowy współczynnik znormalizowany i krwiomocz), pacjent w kohorcie 4 (hiponatremia), 2 pacjentów w kohorcie 6 (1 miało wzrost poziomu aminotransferazy asparaginianowej, a wystąpiło niedokrwistość, neutropenia i omdlenie), a pacjent w kohorcie 7 (wzrost poziomu aminotransferazy asparaginianowej) (Figura 1B i Tabela S10 w Dodatku uzupełniającym). Na podstawie wcześniej określonych kryteriów protokołu ustalono, że maksymalna tolerowana dawka (najwyższa dawka związana z dopuszczalnym profilem skutków ubocznych) i wybrana dawka fazy 2 wynoszą 1000 mg na dobę. Farmakokinetyka
Osocze od wszystkich 41 pacjentów było dostępne do analizy farmakokinetycznej. Ogólnie, w stanie ustalonym (dzień 15), średnie maksymalne stężenie i ekspozycje AUC0-24 zwiększały się wraz ze wzrostem dawki (Figura 1C oraz Tabela S11 i Fig. S4A w Dodatku Uzupełniającym). Czas maksymalnego stężenia był krótki, a mediana wynosiła od do 2 godzin. Średni okres półtrwania oszacowano na 16,8 godzin na podstawie wyników farmakokinetycznych pierwszego dnia u 19 pacjentów z kohort od do 4, którzy stosowali schemat dawkowania dobowego (u pacjenta w grupie i w grupie 2). nie można określić okresu półtrwania) (ryc. S4B w dodatku uzupełniającym). W wybranej fazie 2 dawka 1000 mg na dobę, mediana AUC0-24 była szacowana na 115 000 godzin × nanogramów na mililitr, co przekraczało poziom ekspozycji przewidywanej jako skuteczny przez model przedkliniczny (około 90 000 godzin x nanogramów na mililitr ).
Badanie rozszerzeń
Charakterystyka pacjenta, narażenie na lek i bezpieczeństwo
Rycina 2. Rycina 2. Dyspozycja pacjentów w kohorcie rozszerzenia. MRI oznacza obrazowanie rezonansem magnetycznym.
W badaniu rozszerzonym włączono 23 pacjentów z zaawansowanymi guzami wielkokomórkowymi wywoływanymi przez tęczówkę (ryc. 2). Dane demograficzne pacjentów i podstawowe parametry podano w tabeli S12 w dodatkowym dodatku. Średni wiek pacjentów wynosił 46 lat, a większość pacjentów miała chorobę w kolanie. Spośród 23 pacjentów miał chorobę przerzutową, 18 było poddanych wcześniejszemu zabiegowi, a 4 otrzymywało wcześniej leczenie imatynibem lub nilotynibem.
Wszystkich 23 pacjentów włączonych do badania rozszerzającego włączono do analizy bezpieczeństwa. Mediana czasu leczenia tych pacjentów wynosiła 244 dni (8 miesięcy), a średnia wynosiła 254 dni (zakres od 15 do 585). W sumie 14 pacjentów (61%) miało zmniejszenie dawki, a 7 (30%) miało czasowe wycofanie leku. Najczęstszym powodem zmiany dawki było zmęczenie. Podsumowanie najczęstszych zdarzeń niepożądanych (występujących u . 10% pacjentów) oraz zdarzeń niepożądanych, które prawdopodobnie lub prawdopodobnie są związane z leczeniem, podano w tabeli S13 w dodatkowym dodatku. Działania niepożądane związane z leczeniem, które wystąpiły u 25% lub więcej badanej populacji, obejmowały zmiany w kolorze włosów (17 pacjentów [74%]), zmęczenie (15 pacjentów [65%]), nudności (9 pacjentów [39%]), dysgeusia (6 pacjentów [26%]) i obrzęk okołooczodołowy (6 pacjentów [26%]). Działania niepożądane związane z leczeniem w stopniu 3 lub wyższym obejmowały zmęczenie (1 pacjent [4%]), biegunkę (1 pacjent [4%]), niedokrwistość (1 pacjent [4%]), hiponatremię (2 pacjentów [9%]) podwyższona aktywność aminotransferazy asparaginianowej lub aminotransferazy alaninowej lub obu (2 pacjentów [9%]) i neutropenia (1 pacjent [4%]). Dwóch pacjentów przerwało badanie z powodu zdarzeń niepożądanych (1 pacjent miał ból stopnia 2 w nieobjętej końcem [tj. Dłoni], a pacjent miał zmęczenie stopnia 2). Żaden pacjent z kohorty z rozszerzeniem nie zmarł.
Kliniczne badania laboratoryjne charakteryzowały się przejściowym wzrostem poziomów aminotransferaz u około 50% pacjentów (głównie stopnia 1), co jest zgodne z oczekiwanym farmakologicznym efektem hamowania szlaku CSF1 w komórkach Kupffera19. Trzech pacjentów miało podwyższone poziomy aminotransferaz w stopniu 3, który ustąpił do stopnia lub mniej po tymczasowym wycofaniu leku, po którym następowało kontynuowanie podawania badanego leku u dwóch pacjentów. We wszystkich przypadkach zwiększenia aktywności aminotransferaz całkowity poziom bilirubiny był prawidłowy.
Odpowiedzi nowotworów
Figura 3. Figura 3. Wyniki kliniczne w kohorcie przedłużającej i potwierdzenie ekspresji CSF1. Krążki pokazują czas trwania leczenia dla wszystkich 23 pacjentów w populacji, która miała zamiar leczyć. Czas do częściowej odpowiedzi (określony zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych [RECIST], wersja 1.1) jest wskazany dla każdego pacjenta, który miał częściową odpowiedź (gwiazda)
[patrz też: olx kury, kanarki allegro, tabela pomiarów ciśnienia tętniczego ]