Strukturalna blokada kinazy CSF1R w guzie wielkokomórkowym Tenosynovial

Ekspresja genu czynnika stymulującego kolonię (CSF1) jest podwyższona w większości guzów wielkokomórkowych oligonukleotydów. Obserwacja ta doprowadziła do odkrycia i rozwoju klinicznego terapii ukierunkowanej na receptor CSF1 (CSF1R). Metody
Wykorzystując ko-krystalografię rentgenowską do ukierunkowania naszych badań nad odkryciem leków, stworzyliśmy silny, selektywny inhibitor CSF1R, PLX3397, który zatrzymuje kinazę w konformacji autoinhibitowanej. Następnie przeprowadziliśmy wieloośrodkowe badanie fazy na dwie części, aby przeanalizować ten związek. W pierwszej części oceniano eskalacje dawki PLX3397, którą podawano doustnie pacjentom z guzami litymi (badanie eskalacji dawki). W drugiej części ocenialiśmy PLX3397 w wybranej dawce fazy 2 w kohorcie przedłużającej pacjentów z guzami olbrzymimi z wielkimi komórkami tenosynovial (badanie rozszerzające). Oceniono odpowiedź farmakokinetyczną i nowotworową u zapisanych pacjentów i wykonano hybrydyzację in situ CSF1, aby potwierdzić mechanizm działania PLX3397 i że wzór ekspresji CSF1 był zgodny z patologicznymi cechami guza oligonukleotydowego tenosynovial.
Wyniki
Łącznie 41 pacjentów włączono do badania zwiększania dawki, a dodatkowych 23 pacjentów włączono do badania rozszerzającego. Wybrana dawka fazy 2 PLX3397 wynosiła 1000 mg na dzień. W rozszerzonym badaniu 12 pacjentów z guzami wielonarządowymi z guzami wielokorzeniowymi miało częściową odpowiedź, a 7 pacjentów miało stabilną chorobę. Odpowiedzi zwykle pojawiały się w ciągu pierwszych 4 miesięcy leczenia, a mediana czasu trwania odpowiedzi przekraczała 8 miesięcy. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi były: zmęczenie, zmiana koloru włosów, nudności, zaburzenia smaku i obrzęk okołooczodołowy; zdarzenia niepożądane rzadko prowadziły do przerwania leczenia.
Wnioski
Leczenie guzów wielkokomórkowych oligonukleotydów wielonaczyniowych za pomocą PLX3397 spowodowało przedłużoną regresję objętości guza u większości pacjentów. (Finansowane przez Plexxikon, numer ClinicalTrials.gov, NCT01004861.)
Wprowadzenie
Tenozowaty nowotwór olbrzymiokomórkowy, historycznie znany jako barwne wiskoodporowe zapalenie błony maziowej, jest rzadkim, miejscowo agresywnym nowotworem w obrębie stawu lub pochewką ścięgna.2 Charakteryzuje się on proliferacją synowiocytów, które inicjują rozwój guza i przyciągają histiocyty, hemosyderyny. obciążone makrofagi i inne komórki zapalne. Resekcja chirurgiczna jest podstawową terapią 3; niemniej jednak, rozlany guz guzowy olbrzymiokomórkowy jest trudniejszy do resekcji i często obejmuje całkowite synowektomię, wymianę stawu lub amputację.4 Nie ma zatwierdzonych terapii ogólnoustrojowych.
Klon nowotworowy zwykle stanowi jedynie niewielką część komórek w guzach olbrzymich w komórkach olbrzymich. Te komórki nowotworowe często eksprymują czynnik stymulujący kolonię (CSF1) 5 i często mają translokację (1; 2), która łączy gen CSF1 na chromosomie 1p13 z genem COL6A3 na chromosomie 2q35.6,7 Hamowanie sygnalizacji między CSF1 i CSF1 Receptor (CSF1R) jest w ten sposób ukierunkowany na podstawową przyczynę choroby.
W stanie autoinhibitowanym region błonowy CSF1R fałduje się pod regulacyjną helisą . N-końcowego płata domeny kinazy, aby uniemożliwić kinazę przyjęcia aktywnej konformacji, która sprzyja ATP i wiązaniu substratu. po odkryciu specyficznego dla konformacji inhibitora, który mógłby uzyskać dostęp do auto-hamowanego stanu CSF1R poprzez bezpośrednie oddziaływania z resztami burakambłonowymi osadzonymi w kieszeni wiążącej ATP. Otrzymany związek, PLX3397, wykazywał silne działanie farmakologiczne w modelach przedklinicznych, w których kluczową rolę odegrały parakrynne interakcje między CSF1 i CSF1R. 9-14 Ze względu na znaną rolę CSF1R w patofizjologii guzów wielkokomórkowych oligonukleotyków tenosnovial, przeprowadziliśmy fazę próba PLX3397 prospektywnie skupiała się na pacjentach z tą chorobą.
Metody
Synteza, analizy strukturalne i farmakologia przedkliniczna
Rysunek 1. Ryc. 1. Racjonalne ukierunkowanie sygnalizacji opartej na CSF1 przez PLX3397.Panel A pokazuje strukturę chemiczną PLX3397 (u góry) i specyficzne dla konformacji hamowanie receptora czynnika stymulującego kolonię (CSF1R) (dół). PLX3397 wiąże się z auto-hamowanym stanem CSF1R i tworzy bezpośredni kontakt z regionem błonowym. Kluczowe interakcje wodorowe są wyróżnione. Domena kinazy CSF1R jest pokazana w kolorze szarym, region przylegania do siebie (w tym reszta tyrozyny 546 [Tyr546] i reszta tryptofanu 550 [Trp550]) w kolorze fioletowym, a PLX3397 w kolorze żółtym (tlen w czerwieni i chlor w zieleni). Oprócz ułożenia .-. pomiędzy pirydyną i błoną trójbłonową Trp550, polarny azot pirydyny uczestniczy w sieci wiązania wodorowego, w której pośredniczy woda, która pomaga zakotwiczyć region okolicy błonowej w jego samoczynnie hamowanej konformacji (patrz fig.
[hasła pokrewne: wirus jc, odbudowa kości szczęki, instax allegro ]