Badania przesiewowe na mutacje receptorów naskórkowego czynnika wzrostu w raku płuca

Aktywacja mutacji w genie receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) powoduje nadwrażliwość na inhibitory kinazy tyrozynowej gefitinib i erlotynib u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc. Oceniliśmy możliwość wykonania badań przesiewowych na dużą skalę pod kątem mutacji EGFR u takich pacjentów i przeanalizowaliśmy związek między mutacjami a wynikiem leczenia erlotynibem. Metody
Od kwietnia 2005 r. Do listopada 2008 r. Nowotwory płuc od 2105 pacjentów w 129 instytucjach w Hiszpanii były badane na obecność mutacji EGFR. Analizę przeprowadzono w centralnym laboratorium. Pacjenci z nowotworami niosącymi mutacje EGFR kwalifikowali się do leczenia erlotynibem.
Wyniki
Mutacje EGFR stwierdzono u 350 z 2105 pacjentów (16,6%). Mutacje częściej występowały u kobiet (69,7%), u pacjentów, którzy nigdy nie palili (66,6%), u kobiet z gruczolakorakiem (80,9%) (p <0,001 dla wszystkich porównań). Mutacje były delecjami w eksonie 19 (62,2%) i L858R (37,8%). Średni czas przeżycia bez progresji choroby i całkowity czas przeżycia u 217 pacjentów otrzymujących erlotynib wynosił odpowiednio 14 miesięcy i 27 miesięcy. Skorygowane współczynniki ryzyka dla czasu przeżycia wolnego od progresji wynosiły 2,94 dla mężczyzn (P <0,001); 1,92 na obecność mutacji L858R, w porównaniu z delecją w eksonie 19 (P = 0,02); i 1,68 dla obecności mutacji L858R w sparowanym DNA surowicy, w porównaniu z brakiem mutacji (P = 0,02). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były łagodne wysypki i biegunka; 3. stopień toksyczności skórnej u 16 pacjentów (7,4%) i biegunki 3. stopnia u 8 pacjentów (3,7%).
Wnioski
Badania przesiewowe na dużą skalę pacjentów z rakiem płuc pod kątem mutacji EGFR są wykonalne i mogą odgrywać rolę w podejmowaniu decyzji dotyczących leczenia.
Wprowadzenie
Badania profilowania molekularnego wskazują, że mutacje aktywujące w genach naskórkowego receptora czynnika wzrostu (EGFR), PI3K, BRAF i K-ras zasadniczo nie są zachodzące na siebie i są możliwe do zidentyfikowania w około 40% niedrobnokomórkowych nowotworów płuc. Mutacje te, a także inne, które przyczyniają się do progresji guza (mutacje kierowców ), można znaleźć w prawie połowie wszystkich niedrobnokomórkowych nowotworów płuc.1,2
Dwa protoonkogeny, które są najczęściej mutowane w gruczolakorakach płucnych, to K-ras i EGFR. Prawie 90% specyficznych dla raka płuc mutacji EGFR obejmuje podstawienie leucyna-do-argininy w pozycji 858 (L858R) i mutanty delecyjne w eksonie 19, które wpływają na konserwatywną sekwencję LREA (delE746-A750) .3-7 Te mutacje powodują konstytutywność aktywacja kinazy tyrozynowej EGFR poprzez destabilizację jego auto- hamowanej konformacji, która jest zwykle utrzymywana w nieobecności stymulacji ligandem.8 Mutacje aktywujące powodują nadwrażliwość na inhibitory kinazy tyrozynowej gefitinib i erlotynib.3-5 W transgenicznych modelach myszy, mutacje EGFR indukowane gruczolakoraki, które odpowiedziały na zahamowanie sygnału sterującego EGFR i na inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR.9,10 Ponadto, mutanty EGFR specyficzne względem raka płuc mogą przekształcać fibroblasty i komórki Ba / F3.11,12 Analiza kinetyczna tych mutacji wykazała, że delecje egzonowe 19 są bardziej wrażliwe na hamowanie erlotynibu niż mutacja L858R, 13 wynik został potwierdzony w retrospektywnych badaniach klinicznych. 14-16
W badaniach retrospektywnych, 18, 18 i inni14,19,20 wykazali, że mutacje EGFR były niezależnym czynnikiem prognostycznym odpowiedzi, przeżycia wolnego od progresji i całkowitego przeżycia u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc, którzy byli leczeni gefitynibem; większość pacjentów w tych badaniach przeszła wcześniej chemioterapię
[patrz też: groszek ptysiowy kalorie, lorafen cena, odbudowa kości szczęki ]