Carfilzomib, Lenalidomide i Dexamethason dla nawrotowego szpiczaka mnogiego

Lenalidomid plus deksametazon jest lekiem referencyjnym w przypadku nawracającego szpiczaka mnogiego. Połączenie inhibitora proteasomu, karfilzomibu z lenalidomidem i deksametazonem, wykazało skuteczność w badaniach fazy i 2 w nawrotowym szpiczaku mnogim. Metody
Losowo przypisaliśmy 792 pacjentom z nawrotowym szpiczakiem mnogim do karfilzomibu z lenalidomidem i deksametazonem (grupa karfilzomib) lub lenalidomidem i samym deksametazonem (grupa kontrolna). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez progresji.
Wyniki
Przeżycie bez progresji było istotnie lepsze w przypadku karfilzomibu (mediana, 26,3 miesiąca, w porównaniu z 17,6 miesiąca w grupie kontrolnej, współczynnik ryzyka progresji lub śmierci, 0,69, 95% przedział ufności [CI], 0,57 do 0,83, P = 0,0001). Mediana całkowitego czasu przeżycia nie została osiągnięta w żadnej z grup podczas analizy śródokresowej. 24-miesięczne przeżycie całkowite Kaplana-Meiera wynosiło odpowiednio 73,3% i 65,0% w grupie stosującej karfilzomib i grupę kontrolną (współczynnik ryzyka zgonu 0,79, 95% CI, 0,63 do 0,99, p = 0,04). Wskaźniki ogólnej odpowiedzi (częściowa odpowiedź lub lepsza) wynosiły 87,1% i 66,7% odpowiednio dla karfilzomibu i grup kontrolnych (p <0,001, 31,8% i 9,3% pacjentów w poszczególnych grupach miało całkowitą odpowiedź lub lepiej 14,1%). a 4,3% miało ostrą kompletną odpowiedź). Zdarzenia niepożądane stopnia 3. lub wyższego odnotowano odpowiednio u 83,7% i 80,7% pacjentów z grupy stosującej karfilzomib i grupę kontrolną; 15,3% i 17,7% pacjentów przerwało leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych. Pacjenci w grupie stosującej karfilzomib zgłaszali najwyższą jakość życia związaną ze zdrowiem.
Wnioski
U pacjentów z nawrotowym szpiczakiem mnogim dodanie karfilzomibu do lenalidomidu i deksametazonu spowodowało znaczną poprawę przeżycia wolnego od progresji w międzyczasie i miało korzystny profil ryzyka i korzyści. (Finansowany przez Onyx Pharmaceuticals; ClinicalTrials.gov number, NCT01080391.)
Wprowadzenie
Wskaźniki przeżycia uległy poprawie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, jednak nawroty pozostają częste, wskazuje na ciągłą potrzebę nowych podejść terapeutycznych. Lenalidomid immunomodulujący w skojarzeniu z deksametazonem w dużych dawkach jest dopuszczony do stosowania w nawrotowym szpiczaku mnogim na podstawie badań fazy 3 wykazujących przewagę nad samym deksametazonem, z medianą czasu przeżycia bez progresji wynoszącą 11,1 miesięcy i ogólnym odsetkiem odpowiedzi wynoszącym 60% .2-4 U wcześniej nieleczonych pacjentów niższe tygodniowe dawki deksametazonu okazały się mniej toksyczne i skuteczniejsze niż deksametazon w dużej dawce. 5 W niedawnym badaniu III fazy lenalidomid z cotygodniowym deksametazonem podawanym do czasu progresji choroby był poprawa przeżycia wolnego od progresji u pacjentów ze świeżo rozpoznaną szpiczakiem mnogim.6 Kombinacja lenalidomidu i cotygodniowego deksametazonu jest zatem uważana za reżim odniesienia zarówno w przypadku świeżo zdiagnozowanego, jak i nawrotowego szpiczaka mnogiego.
Karfilzomib jest inhibitorem proteasomu epoksyketonu, który wiąże się selektywnie i nieodwracalnie z konstytutywnym proteasomem i immunoproteasomem. W badaniach fazy nie ustalono maksymalnej tolerowanej dawki w monoterapii karfilzomibem. Jednakże, na podstawie ogólnego obserwowanego profilu działania ubocznego, do dalszych badań wybrano początkową dawkę 20 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała z kolejną eskalacją do 27 mg na metr kwadratowy.7,8 Ten schemat leczenia karfilzomibem monoterapię następnie zatwierdzono w Stanach Zjednoczonych do stosowania u pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim na podstawie badania fazy 2, które wykazało 23,7% ogólnego odsetka odpowiedzi w tej populacji.7 W badaniach fazy i 2, karbfilzomib, lenalidomid i cotygodniowy deksametazon wykazywał aktywność u pacjentów z nawrotem choroby; Działania niepożądane były zgodne ze znanymi profilami toksyczności trzech czynników.9,10 W opisanym tu randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym 3, ocenialiśmy bezpieczeństwo i skuteczność karfilzomibu za pomocą lenalidomidu i cotygodniowego deksametazonu w porównaniu z lenalidomidem. i cotygodniowy sam deksametazon u pacjentów z nawrotowym szpiczakiem mnogim.
Metody
Pacjenci
Dorośli z nawrotowym szpiczakiem mnogim i mierzalną chorobą, którzy otrzymali od jednego do trzech wcześniejszych terapii, kwalifikowali się. Pacjenci wcześniej leczeni bortezomibem byli uprawnieni pod warunkiem, że nie mieli progresji choroby podczas leczenia. Pacjenci wcześniej leczeni lenalidomidem i deksametazonem byli uprawnieni, o ile nie przerywali leczenia z powodu działań niepożądanych, mieli postęp choroby w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia lub mieli postęp w jakimkolwiek momencie leczenia, jeśli lenalidomid i deksametazon były ich ostatnim leczeniem
[więcej w: wirus jc, ostry nieżyt nosa, odbudowa kości szczęki ]