Nietypowy wariant choroby Fabryego u mężczyzn z hipertrofią lewej komory ad 6

Von Scheidt i wsp. 19 opisali mutację missense w tym samym kodonie w wariancie choroby Fabry ego: przejście A-do-G przy nukleotydzie 886, powodujące substytucję waliny dla metioniny (Met296Val). Przewidywali, że mutacja Met296Val zastąpi region losowej cewki motywem pofałdowanym arkuszu w strukturze wtórnej enzymu. Zarówno izoleucyna, jak i walina, które zastępują metioninę w zmutowanych postaciach, są aminokwasami hydrofobowymi, a zmutowane białka wyrażane w wyniku mutacji Met296Ile i Met296Val są prawdopodobnie strukturalnie podobne do siebie. Wyniki analizy metodą Northern blotting i ekspresji Met296lle ujawniły, że ilość informacyjnego RNA .-galaktozydazy była umiarkowanie zmniejszona, a produkt wyrażony przez resztkowy informacyjny RNA wydawał się zachowywać normalny poziom aktywności katalitycznej na cząsteczkę, ale mógł ulec degradacji więcej szybko niż normalnie. W Pacjent 5 zidentyfikowano przejście G-to-C w nukleotyd 58. Mutacja ta spowodowała substytucję proliny dla alaniny w regionie kodującym peptyd sygnałowy. Ponieważ wiadomo, że peptyd sygnałowy jest ważny w wewnątrzkomórkowym transporcie enzymów macierzy lizosomalnej, w tym .-galaktozydazy, zmiana strukturalna peptydu sygnałowego może zakłócać ekspresję aktywności .-galaktozydazy.
Nie znaleźliśmy żadnych mutacji w regionach kodujących peptydu sygnałowego lub podjednostki enzymu u pozostałych pięciu pacjentów. Jednak wyniki analizy Northern blot ujawniły, że ilości .-galaktozydazy informacyjnego RNA były znacząco zmniejszone u czterech innych pacjentów, u których był mierzony. U tych pacjentów przypuszczalnie istnieją pewne mutacje poza regionem kodującym, które obejmują transkrypcję .-galaktozydazy. Dalsza analiza genetyczna powinna wyjaśnić patogenezę choroby Fabry ego u tych pacjentów.
Podsumowując, wykryliśmy chorobę Fabry ego u 3 procent niewyselekcjonowanych mężczyzn z hipertrofią lewej komory, którzy zostali skierowani do kliniki kardiologicznej w Japonii. Chorobę Fabry ego stwierdzono u 10% pacjentów, u których nie występowała żadna inna przyczyna przerostu lewej komory. Ten nietypowy wariant choroby Fabry ego, z objawami klinicznymi ograniczonymi do serca, może być bardziej powszechny niż wcześniej sądzono. Choroba Fabry ego powinna być uwzględniona w diagnostyce różnicowej pacjentów płci męskiej z niewyjaśnionym przerostem lewej komory.
Finansowanie i ujawnianie informacji
Częściowo wspierany przez grant naukowy na przewlekłą chorobę nieuleczalną od Ministerstwa Zdrowia i Opieki Społecznej Japonii oraz dotacje z Ministerstwa Edukacji, Nauki i Kultury Japonii; rząd prefektury Kagoshima; Fundacja Ono Medical Research Foundation; i Naito Foundation.
Jesteśmy wdzięczni dr. Christine M. Eng i Robert J. Desnick, Departament Genetyki Człowieka, Mount Sinai School of Medicine w Nowym Jorku, który uczy nas, jak przeprowadzić analizę sekwencji; Dr Tamotsu Kanzaki, Departament Dermatologii, Szpital Uniwersytecki Kagoshima, za pomocne omówienie tych przypadków; dr Mitsuhiro Osame, Trzeci Wydział Medycyny Wewnętrznej, Szpital Uniwersytecki Kagoshima, za pomoc w pomiarze aktywności enzymów; i do dr Patricia C. Come, Departament Kardiologii, Brigham i Szpital Kobiecy w Bostonie, do przeglądu manuskryptu.
Author Affiliations
Od Pierwszego Wydziału Medycyny Wewnętrznej (SN, TT, MM, CK, AT, MT, HT), Pierwszego Oddziału Patologii (AY) i Trzeciego Wydziału Medycyny Wewnętrznej (MK), Wydziału Lekarskiego, Uniwersytetu Kagoshima, Kagoshima, Japonia; oraz Wydział Genetyki Klinicznej, Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science, Tokio, Japonia (HH, HS).
Prośba o przedruk do Dr. Hiromitsu Tanaki z Pierwszego Wydziału Medycyny Wewnętrznej, Wydział Lekarski, Uniwersytet Kagoshima, 8-35-1 Sakuragaoka, Kagoshima 890, Japonia.
[patrz też: ostry nieżyt nosa, gefitynib, scyntygrafia dynamiczna nerek ]