Strukturalna blokada kinazy CSF1R w guzie wielkokomórkowym Tenosynovial AD 2

Panel B pokazuje proces zwiększania dawki w fazie (szczegóły w Dodatku Uzupełniającym) i toksyczne efekty ograniczające dawkę, które obserwowano w każdej kohorcie. Panel C pokazuje systemową ekspozycję w stanie stacjonarnym (obszar pod krzywą od 0 do 24 godzin [AUC0-24]) w kohorcie. Przedstawiono zarówno środki geometryczne, jak i mediany. AST oznacza aminotransferazę asparaginianową, wybraną dawkę fazy 2 CP2D, międzynarodowy współczynnik znormalizowany INR, maksymalną tolerowaną dawkę MTD i guz olbrzymiokomórkowy TGCT. PLX3397 (Figura 1A) – 5 – ((5-chloro-1H-pirolo [2,3-b] pirydyn-3-ylo) metyl) -N – ((6- (trifluorometylo) pirydyn-3-ylo) metyl) pirydyno-2-amina – została zsyntetyzowana z dostępnych w handlu odczynników, jak opisano w sekcji Metody (patrz Synteza i charakterystyka PLX3397 ) w Dodatku Aneks, dostępna z pełnym tekstem tego artykułu pod adresem.
Przeprowadzono ko-krystalografię CSF1R z PLX3397 (kod banku Protein Data [PDB] 4R7H) i imatinibem (kod PDR 4R7I) z wykorzystaniem poprzednio opisanej procedury.15 Statystyki krystalograficzne i statystyki rafinacji są przedstawione w Tabeli S1 w Dodatku Uzupełniającym.
Aktywności kinazy in vitro (tabela S2 w dodatkowym dodatku) i testów opartych na komórkach w celu oceny hamowania procesów komórkowych komórkowych regulowanych przez CSF1R za pomocą PLX3397 (tabela S3 w dodatkowym dodatku) przeprowadzono w sposób opisany uprzednio.15 Przeprowadzono przedkliniczne badania na zwierzętach, aby ustalić translacyjną linię podstawową (patrz sekcja Metody w dodatkowym dodatku).
Projekt testowy i nadzór
Faza 1, część procesu zwiększania dawki (badanie eskalacji dawki) ocenia bezpieczeństwo i farmakokinetykę PLX3397, którą podawano doustnie w postaci kapsułki pacjentom z guzami litymi (patrz sekcja Metody w dodatkowym dodatku). Następnie przeprowadzono wieloośrodkowe, jedno-kohortowe badanie wydłużające w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności PLX3397 u pacjentów z guzami wieloko-komórkowymi z guzami tęczówki (patrz sekcja Metody w dodatkowym dodatku). Pacjenci byli uprawnieni do włączenia do badania, jeśli otrzymali potwierdzoną histologicznie diagnozę guza z wielkokomórkowym guzem wielonarządowym, który wykazał progresję w ciągu ostatniego roku i był nawracający lub nieoperacyjny lub wymagał rozległej operacji resekcyjnej. Skuteczność oceniano poprzez obrazowanie w punkcie wyjściowym i co 2 miesiące. Obrazy oceniano lokalnie za pomocą kryteriów oceny odpowiedzi w przypadku guzów litych (RECIST), wersji 1.1 (tabela S4 w dodatkowym dodatku) oraz centralnie z wykorzystaniem wyniku objętościowego guza (tabela S5 w dodatkowym dodatku), który opracowaliśmy dla wychwytują wysoce nieregularny kształt tych guzów, które wymykają się pełnej kwantyfikacji za pomocą pomiarów liniowych, takich jak te używane w RECIST (patrz sekcja Metody w dodatkowym dodatku). Pacjenci kontynuowali leczenie do czasu wystąpienia progresji choroby lub zaobserwowania niedopuszczalnych skutków ubocznych leku.
Pierwszy pacjent został włączony do badania zwiększania dawki 10 października 2009 r. Baza danych eskalacji dawki została zablokowana 27 września 2012 r. Tymczasowy limit danych dla kohorty z rozszerzeniem badania był 14 kwietnia 2014 r. Pisemna uzyskanych od wszystkich pacjentów przed ich badaniem przesiewowym w celu zakwalifikowania do badania.
Badanie zostało zaprojektowane przez podgrupę autorów, którzy byli badaczami i badaczami klinicznymi Plexxikon. Dane zostały zebrane, przeanalizowane i zinterpretowane wspólnie przez tych samych badaczy i badaczy klinicznych Plexxikon, którzy gwarantują kompletność i dokładność analiz i raportowanych wyników oraz przestrzeganie protokołu badania, dostępnego pod adresem. Pierwszy autor i badacze Plexxikon przygotowali wstępny szkic manuskryptu. Wszyscy autorzy przyczynili się do kolejnych projektów i podjęli decyzję o przesłaniu manuskryptu do publikacji. Każda uczestnicząca instytucja uzyskała aprobatę instytucjonalnej komisji rewizyjnej przed uzyskaniem zgody od pacjentów w ich odpowiednim miejscu.
Wynik objętości guza
Ocena objętości guza jest nową metodą oceny, opracowaną specjalnie do oceny guzów wielkokomórkowych oligonukleotydów tenosynovium i nie została jeszcze zatwierdzona (patrz sekcja Metody w dodatkowym dodatku). Wynik oblicza objętość guza jako procent całej maziówki, z normalizacją do jamy maziowej lub jamy ścięgna. Ocena objętości guza jest modyfikacją wyniku rezonansu magnetycznego reumatoidalnego zapalenia stawów (MRI) 16 i wyniku MRI całego narządu 17, które są powszechnie stosowane w zapaleniu stawów. MRI uzyskano co dwa cykle (8 tygodni) leczenia i były oceniane centralnie przez dwóch niezależnych radiologów układu mięśniowo-szkieletowego, którzy nie byli świadomi chronologii w odniesieniu do czasu skanowania podczas leczenia
[patrz też: nerwiak zarodkowy, scyntygrafia dynamiczna nerek, kanarki allegro ]