Strukturalna blokada kinazy CSF1R w guzie wielkokomórkowym Tenosynovial AD 3

Kryteria odpowiedzi na wynik objętości guza podano w części Metody w Dodatkowym dodatku. Analiza molekularna
Przeprowadzono hybrydyzację in vivo CSF1 i barwienie hematoksyliną i eozyną w próbkach tkanek archiwalnych od uczestników badania, aby potwierdzić, że wzór ekspresji CSF1 był zgodny z patologicznymi cechami guzów olbrzymiokomórkowych (patrz sekcja Metody w dodatkowym dodatku). Jeden z autorów, który jest patologiem mięśniowo-szkieletowym i który nie był świadomy reakcji nowotworu na leczenie, dokonał przeglądu wszystkich preparatów.
Analiza statystyczna
Definicje zastosowane do oceny wyników zwiększania dawki i szczegóły dotyczące metod statystycznych znajdują się w sekcji Metody w dodatkowym dodatku. Pacjenci zostali włączeni do analizy protoptycznej odpowiedzi guzów wielkokomórkowych olbrzymiokomórkowej, jeśli wykonano wyjściowy MRI i co najmniej jeden MRI po leczeniu i można było ocenić za pomocą RECIST, wersja 1.1, lub ocenę objętości guza. Dokładne dwumianowe 95% przedziały ufności (dwustronne) zostały dostarczone dla każdej kategorii odpowiedzi nowotworu, albo przez RECIST albo przez wynik objętości guza. Porównano współczynnik odpowiedzi guza na PLX3397 z poziomem odpowiedzi imatinib18 przy użyciu testu chi-kwadrat z poprawką Yatesa na poziomie istotności . = 0,05. Metody statystyczne dla poszczególnych eksperymentów podano w sekcji Metody w dodatkowym dodatku.
Wyniki
Farmakologia PLX3397
Wyprowadziliśmy PLX3397 (Figura 1A) z PLX647, selektywnego podwójnego inhibitora CSF1R i kinazy tyrozynowej receptora c-kit (KIT), 15 przez wprowadzenie polarnego atomu do trifluorometylofenylowego ogona (zmiana grupy fenylowej w pirydynę) i chlorku w 5 – położenie rusztowania z azaindolem. W przeciwieństwie do PLX647, PLX3397 wiąże się z autoinhibitowanym CSF1R i tworzy nowe kontakty z resztami burakambłonowymi, co ujawniono w analizie struktury ko-kryształu (Figura 1A i Fig. S1 w Uzupełniającym Dodatku).
PLX3397 był znacznie silniejszy niż konwencjonalne inhibitory typu 2 (PLX647 i imatinib), gdy testowano je przeciwko komórkom, których wzrost i funkcja zależą od CSF1R (Tabela S3 w Dodatku Aneks), co sugeruje, że angażowanie regionu błon pozakomórkowych jest bardziej fizjologicznie powszechny stan pełnej długości białko CSF1R. PLX3397 wykazał ograniczoną reaktywność krzyżową z innymi kinazami w ekranie kinowym (Tabeli S2 i Fig.
PLX3397 wykazywał pożądane działanie farmakokinetyczne w badaniach przedklinicznych na zwierzętach (tabela S6 w dodatkowym dodatku), z niskim klirensem ogólnoustrojowym, dużą objętością dystrybucji, korzystną doustną biodostępnością i ogólnoustrojowymi ekspozycjami proporcjonalnymi do dawki. PLX3397 oceniano w wielu przedklinicznych modelach skuteczności, w tym mysim modelu zapalenia stawów indukowanym kolagenem (Fig. S3 w Dodatku Uzupełniającym), w którym PLX3397 poprawiał stan patologiczny stawu przy ekspozycji (pole pod krzywą od 0 do 24 godziny [AUC0-24]) 90 000 godzin × nanogramów na mililitr lub więcej.
Dawka-badanie eskalacji
Charakterystyka pacjenta, narażenie na lek i odpowiedź
Łącznie 41 pacjentów zapisało się do siedmiu kohort eskalacji dawki (Figura 1B). Charakterystykę demograficzną i wyjściową pacjentów podano w tabeli S7 w dodatkowym dodatku.
Ogólnie średni czas leczenia pacjentów w badaniu zwiększania dawki wynosił 70,7 dni (10 tygodni), w zakresie od 3 do 575 dni (Tabela S7 w Dodatku uzupełniającym). Spośród 35 pacjentów, którzy ukończyli co najmniej jeden cykl leczenia, 8 (23%) miało stabilną chorobę, a pacjent (3%) w grupie 7, u której śluzoowaty rak gruczołu ślinowego miał potwierdzoną odpowiedź częściową.
Bezpieczeństwo narkotyków
Spośród 41 pacjentów zakwalifikowanych do kohorty zwiększania dawki, 3 (7%) miało maksymalnie zdarzenia niepożądane stopnia 1, 18 (44%) miało maksymalnie zdarzenia stopnia 2. 16 (39%) miało maksymalnie 3 stopień zdarzenia, a 3 (7%) miały maksymalnie 4 zdarzenia; podczas badania nie było zgonów. Szczegóły działań niepożądanych związanych z leczeniem według kohorty zwiększania dawki podano w Tabeli S8 w Dodatku Uzupełniającym. W sumie 11 pacjentów (27%) miało co najmniej jedno zdarzenie niepożądane w stopniu 3 lub wyższym, które uznano za prawdopodobnie lub prawdopodobnie związane z badanym lekiem (tabela S9 w dodatkowym dodatku). Do zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem w stopniu 3 lub większym, które wystąpiły u więcej niż pacjenta, należały niedokrwistość, zwiększenie poziomu aminotransferazy asparaginianowej i zmniejszenie liczby limfocytów (z każdym zdarzeniem występującym u 2 pacjentów [5%])
[hasła pokrewne: lidl bochnia godziny otwarcia, ostry nieżyt nosa, gefitynib ]