Strukturalna blokada kinazy CSF1R w guzie wielkokomórkowym Tenosynovial AD 6

Stała zielona linia wyznacza obwód guza w obrazie podstawowym (lewy dolny róg) i kolejne zdjęcia (dolny środkowy i prawy), które zostały użyte do określenia wyniku objętościowego guza. Przerywana żółta linia na obrazie w lewym dolnym rogu pokazuje szacunkową maksymalną objętość normalnej jamy maziowej, do której odnosi się ocena objętości guza. Należy zauważyć, że wynik objętości guza jest oparty na wszystkich wycinkach przez całą jamę maziówkową, a nie tylko na obszarach przedstawionych w pojedynczych środkowych strzałach. Należy również zauważyć, że guz zmniejszał się znacznie bardziej wzdłuż swojej krótkiej osi, która jest wychwytywana w wyniku objętości guza (obrazy dolne), niż wzdłuż najdłuższego wymiaru, na którym oparte są klasyfikacje odpowiedzi RECIST (najlepsze obrazy). Wyniki dotyczące objętości guzów (20, 10, 8 i 3) przedstawiono w dolnych panelach. Czternastu pacjentów poddano MRI w punkcie wyjściowym i co najmniej raz po linii bazowej i uzyskano wyniki, które można było ocenić radiologicznie za pomocą oceny objętości guza (Figura 2). Spośród 14 pacjentów 11 miało częściową odpowiedź zgodnie z wynikiem objętości guza, a pozostałych 3 pacjentów miało stabilną chorobę. Szybkość odpowiedzi na protokół zgodnie z oceną objętości guza jest podana w sekcji Wyniki i na Rysunku S7 w Uzupełniającym dodatku. Pacjenci na ogół wykazywali znaczne zmniejszenie obciążenia nowotworem w ciągu pierwszych 4 miesięcy leczenia, które utrzymywało się z upływem czasu (Figura 4A); wszyscy pacjenci, u których wystąpiła częściowa odpowiedź w zależności od oceny objętości guza w ciągu pierwszych 4 miesięcy leczenia, utrzymali odpowiedź podczas ostatniej wizyty uwzględnionej w analizie. Średni spadek objętości guza wynosił 61% (95% CI, 45 do 76). W tej kohorcie 3 pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej leczenie imatynibem lub nilotynibem, miało częściową odpowiedź (2 pacjentów) lub stabilną chorobę (1 pacjent) (ryc. S7 w Dodatku uzupełniającym).
Przykład obiektywnej odpowiedzi u jednego pacjenta przedstawiono na rysunku 4B, a rysunek S8 w dodatkowym dodatku. Objętość objętości guza zmniejszyła się o 85% u tego pacjenta o 4 miesiące, co wskazuje na znaczne zmniejszenie obciążenia nowotworem (Figura 4B). W guzie tego samego pacjenta maksymalna standaryzowana wartość wychwytu (dla tomografii emisyjnej 18F-fluorodeoksyglukozy-pozytronowej) zmniejszyła się z 21,7 do 6,4 po zaledwie 3 tygodniach leczenia (ryc. S8A w dodatkowym dodatku), co pokazuje, że PLX3397 może bardzo szybko wpływają na reaktywny proces zapalny, który jest cechą charakterystyczną guzów olbrzymiokomórkowych w tymzynovium.20 U tego pacjenta zmniejszenie masy guza korelowało z wyraźną poprawą wyników klinicznych oraz zdolnością pacjenta do wykonywania czynności dnia codziennego i zaznaczania zmniejszenie objawów (ryc. S8B w dodatkowym dodatku).
Dyskusja
Ważną lekcją z rozwoju molekularnie ukierunkowanych terapii była kluczowa rola konformacji białka w docelowej ilości białka w przewidywaniu skuteczności klinicznej leku. 21. Wykorzystanie plastyczności strukturalnej kinazy stanowi nową strategię projektowanie inhibitorów o wysokiej specyficzności i klinicznie istotnych właściwościach farmakologicznych. W obecnym badaniu, PLX3397, inhibitor zaprojektowany prospektywnie do przyłączania domeny błonowej CSF1R, wykazywał znaczną aktywność kliniczną, co potwierdza silny związek pomiędzy docelową konformacją i jej potencjałem terapeutycznym.
Wyniki badania fazy przedstawione w niniejszym dokumencie pokazują, że blokowanie szlaku CSF1 w guzach olbrzymich w komórkach olbrzymich w 10 węzłach z odpowiednio zaprojektowaną terapią może indukować znaczące regresje w objętości guza. Na podstawie testu chi-kwadrat ogólny wskaźnik odpowiedzi 52% dla PLX3397 jest znacząco wyższy niż ogólny wskaźnik odpowiedzi 19% zgłaszany dla imatynib18 (test chi-kwadrat z stopniem swobody, 4,86; P = 0,03) 18; jednak w randomizowanym badaniu należy przetestować formalnie czynniki w celu potwierdzenia ekstrapolacji danych z fazy 1. W ocenie według oceny objętości guza, PLX3397 indukował zmniejszenie objętości guza o 50% lub więcej u 11 z 14 pacjentów, którzy mogliby być poddani ocenie. Odpowiedzi na nowotwory szybko się pojawiły i trwały średnio 8 miesięcy w momencie odcięcia danych. Tylko pacjent miał progresję choroby podczas leczenia; u tego pacjenta występował przerzutowy guz oponowo-guzowy olbrzymiokomórkowy, podczas gdy u innych pacjentów występowała miejscowa choroba. Trzech pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni imatynibem lub nilotynibem, miało zmniejszenie objętości guza o 40 do 55%.
Działania niepożądane obejmowały zmęczenie związane z leczeniem 3. stopnia, biegunkę, niedokrwistość, hiponatremię, podwyższony poziom aminotransferaz i neutropenię Zdarzenia niepożądane były podobne w kohorcie nasilenia dawki i w kohorcie badania rozszerzenia. Zrozumienie, monitorowanie i zarządzanie tymi skutkami ubocznymi będzie miało znaczenie dla poprawy wyników leczenia.
Istnieje rosnąca lista nowotworów sterowanych onkogenem, które reagują na leki atakujące onkogenny sterownik. Wydaje się, że do tej listy można dodać guz teno-mięśnia olbrzymiokomórkowego, biorąc pod uwagę nasze wyniki i wyniki niedawnego badania, w którym opisano podobne efekty zastosowania przeciwciała anty-CSF1R.23 Chociaż guzy oligonukleotydów wielonaczyniowych wydają się być stabilne w odniesieniu do mutacji i genetycznie homogennych względem innych nowotworów sterowanych onkogenem, ważne będzie ustalenie, czy wystąpi oporność na hamowanie CSF1R, a jeśli tak, przez jaki mechanizm.
[przypisy: kanarki allegro, lidl bochnia godziny otwarcia, scyntygrafia dynamiczna nerek ]